BB MEDICAL - все для гемодиализа и лечения сепсиса

Внепочечные показания к постоянным методам почечной заместительной терапии

Почечные показания к постоянным методам лечения базируются на способности конвективных технологий удалять вещества, которые в норме выводятся почками. Эти вещества многочисленны, и в рутинной работе мы используем лишь некоторые из них, такие как мочевина, креатинин или вода, в качестве маркеров, по которым можно судить об эффективности заместительной терапии или определять целевые значения, которые должны быть достигнуты в результате лечения.

Несмотря на то что техника гемофильтрации базируется на конвективном переносе, этот пассивный физический процесс не может сравниться с активной физиологической функцией почек. Основное различие заключается в том, что при конвекции выводятся такие вещества, которые не выводятся нормальными почками. Это свойство конвекции делает возможным разработку "внепочечных" показаний для постоянных методов заместительной терапии. Помимо этой интересной области для исследований гемофильтрация также может оказаться полезной при часто встречающейся "относительной почечной недостаточности", когда имеющаяся функция почек неспособна полностью устранить различные патологические состояния.

Гемофильтрация при гиперволемии

Одной из наиболее важных и характерных особенностей конвективных процедур является их способность удалять большие объемы свободной воды из плазмы.

Конвекция - наиболее эффективная "диуретическая" терапия, поскольку при этом напрямую удаляется вся вода, содержащаяся в плазме. Единственным ограничением этой "диуретической" терапии является временная задержка восполнения объема плазмы из внутри- и внеклеточного пространства. В такой ситуации гемофильтрация может проводиться медленно без замещения (медленная постоянная ультрафильтрация) [1] или более активно с частичным замещением объема (CAVH, CVVH и производные). Целью применения этих методов, очевидно, является не только выведение жидкости, но также поддержание пораженной почечной функции. Удаление жидкости в ходе конвективных методик обычно не сопровождается клинически значимыми изменениями онкотического давления плазмы. С этим может быть связана высокая гемодинамическая толерантность гемофильтрации в сравнении с диффузионными методиками [2].

Клиническое применение удаления воды при гемофильтрации

Удаление значительных объемов жидкости посредством гемофильтрации может быть полезным в различных ситуациях. Некоторые коллективы имеют большой опыт использования гемофильтрации для поддержания баланса жидкости у пациентов с травмой головы [3] или при остром респираторном дистресс-синдроме [4].

Хотя острый респираторный дистресс-синдром часто сочетается с почечной недостаточностью, некоторые данные, полученные в неконтролируемых исследованиях, позволяют предположить, что раннее лечение гемофильтрацией может уменьшить длительность почечной недостаточности [5] или улучшить респираторную функцию у пациентов с полиорганной недостаточностью [4]. К сожалению, все эти данные получены у пациентов с острой почечной недостаточностью, и нет возможности отдифференцировать эффект гемофильтрации в отношении его воздействия как замещающего почечную функцию фактора от других возможных терапевтических механизмов. Тем не менее этот вопрос требует дальнейшего изучения и разработки адекватной программы исследований.

Помимо этих возможных областей применения представляют интерес две ситуации в кардиологии, при которых полезно проведение гемофильтрации, - хроническая сердечная недостаточность и искусственное кровообращение.

Хроническая сердечная недостаточность

При острой сердечной недостаточности гемофильтрация обычно не применяется, поскольку диуретические средства позволяют добиться удаления больших объемов плазменной воды. При хронической сердечной недостаточности ситуация в значительной степени другая, так как почки обычно вовлекаются в патологический процесс, что усугубляет задержку жидкости и создает резистентность к диуретикам. В самом деле, перегрузочная сердечная недостаточность является следствием порочного круга, в котором функциональные изменения сердца и почек усугубляют выраженность друг друга [6,7]. Снижение сердечного выброса, связанное с сердечной недостаточностью, индуцирует различные неврологические и гуморальные реакции, направленные на поддержание тканевой перфузии [7]. Эти регуляторные механизмы приводят к повышению периферического сосудистого сопротивления за счет артериальной вазоконстрикции и увеличения объема плазмы вследствие повышенной реабсорбции натрия и воды. Превалируют здесь факторы вазоконстрикции и задержки натрия, которые приводят к нарушению баланса натрия и воды [8,9]. Механизм перегрузки жидкостью заключается в активации ренин-ангиотензиновой системы, которая вызывает снижение перфузии почек и высвобождение альдостерона, сочетающиеся с высвобождением вазопрессина. Повышенное высвобождение предсердного натрийуретического пептида стимулирует натрийурез и способствует сохранению баланса натрия. К сожалению, влияние почек на выработку натрийуретического пептида при сердечной недостаточности снижено [ 10].

Использование гемофильтрации при хронической недостаточности кровообращения описано Canaud и соавт., которым удалось получить впечатляющие результаты [1]. В этом исследовании ультрафильтрация использовалась в различных вариантах [11,12]. Изолированная ультрафильтрация - фильтрация плазменной воды без замещения объема. Эта техника направлена на поддержание баланса натрия у пациентов с выраженной перегрузкой внеклеточного объема жидкости. Для проведения подобных процедур использовалась простая и хорошо отработанная техника CAVH. Гемофильтрация также может применяться в виде CAVH или CVVH, в этом случае целью лечения являются поддержание баланса натрия и воды и коррекция биологических или метаболических расстройств.

Применение при искусственном кровообращении

Искусственное кровообращение (ИК) необходимо при операциях на сердце. При применении этой техники используется выраженная гемодилюция, так как первичный объем заполнения контура содержит кровь с низким гематокритом (а у взрослых часто вообще не применяют донорскую кровь), разводит физиологический объем крови. В конце процедуры, когда заканчивается ИК, кровь, содержащаяся в экстракорпоральном контуре, концентрируется и возвращается пациенту. В случаях, когда ограниченная во времени гипергидратация допустима, у пациентов с нормальной функцией почек спонтанный или индуцированный форсированный диурез позволяет быстро добиться исходных значений гематокрита. У пациентов же с ограниченной способностью к выведению жидкости, таких как новорожденные или пациенты с умеренной почечной недостаточностью, спонтанное поддержание водного баланса невозможно без длительного периода гипергидратации, поэтому требуется использование гемофильтрации непосредственно после отключения от искусственного кровообращения.

У маленьких детей из-за особенностей физиологии распределения воды и водного баланса при гемодилюции в результате ИК, выраженность которой обусловлена непропорционально большим объемом первичного заполнения экстракорпорального контура, эффективность гемофильтрации максимальна. По этим причинам Naik и соавт. применяли метод гемофильтрации в виде модифицированной УФ после ИК для уменьшения количества аккумулированной в тканях воды [13,14]. Эта техника оказалась наиболее эффективной для снижения количества тканевой жидкости и уменьшения внесосудистой жидкости в легких [13,14]. Помимо этих "ожидаемых" эффектов гемоконцентрации наблюдались выраженное улучшение гемодинамики и значительное снижение послеоперационной потери крови [14].

Авторы предположили, что наблюдаемое влияние на функцию сердца может быть связано с улучшением баланса жидкости в миокарде, а также с удалением некоторых "токсических веществ", способствующих выходу жидкости из капилляров. Они предположили также, что концентрация факторов свертывания может объяснять эффективность послеоперационного гемостаза [13]. Последняя гипотеза не представляется бесспорной, если учитывать результаты двух последовательных рандомизированных исследований, в которых значительное снижение кровопотери наблюдалось даже в отсутствие выраженной гемоконцентрации [15,16]. Поэтому можно предположить, что определенные факторы, способствующие послеоперационному кровотечению, удаляются в ходе гемофильтрации. Даже при том, что идентификация этих факторов потребует дальнейших исследований, техника гемофильтрации на сегодняшний день рутинно используется в большинстве центров, практикующих операции на сердце у детей.

Большое сходство с послеоперационным воспалительным ответом и сепсисом вызвало интерес к активации воспалительной сети в ходе ИК и после него [17,18].

В многочисленных сообщениях показано, что ИК сопровождается ранним высвобождением фрагментов комплемента [15,19,20] и эндотоксина [18,20,21]. У детей медиаторы вызывают высвобождение цитокинов, сопоставимое с таковым при септическом шоке [15,23,24]. Высвобождение цитокинов начинается через несколько минут после начала согревания экстракорпорального контура [23].

В многочисленных исследованиях изучалась элиминация различных медиаторов при гемофильтрации, проводимой как в ходе ИК, так и после него [15,20,24].

Эффект такого выведения остается неясным. Имеются весомые аргументы в пользу того, что подобная техника неспособна существенно улучшить показатели гемодинамики, объем кровопотери и респираторную функцию [16,25]. Более того, последние рандомизированные исследования, в которых большой объем фильтрации проводился при нулевом балансе жидкости в ходе ИК, показали, что даже если некоторые цитокины удаляются, их выведение не приводит к заметному снижению концентрации в плазме в течение 24 ч после гемофильтрации. Поэтому описанные эффекты связаны скорее со снижением выраженности воспалительного процесса, чему способствует гемофильтрация, чем с прямым удалением медиаторов [16]. Тем не менее пусковые факторы воспаления, которые выводятся при гемофильтрации, остаются неизвестными. Среди возможных факторов - фрагменты комплемента СЗа и С5а, которые известны как очень активные стимуляторы высвобождения интерлейкина-lв[26]. Эти фрагменты хорошо выводятся при гемофильтрации, особенно при использовании гемофильтров с полиакрилнитриловой мембраной [27].

Гемофильтрация при сепсисе

Хотя ИК может служить приемлемой экспериментальной моделью для изучения как пусковых, так и воспалительных реакций и их медиаторов, а также выведения этих факторов, некоторые результаты, полученные в подобных исследованиях, не подлежат экстраполяции на такое состояние, как сепсис. Подобный тип моделирования тем не менее необходим, поскольку большинство случаев сепсиса сопровождается острой почечной недостаточностью, что делает затруднительным разграничение "почечного" и "непочечного" воздействия гемофильтрации. На сегодняшний день не проводилось контролируемых клинических исследований, касающихся воздействия гемофильтра-ции на лечение сепсиса у пациентов с нормальной функцией почек. Несмотря на это, общепринятой является точка зрения, что гемофильтрация может стать специфическим методом лечения сепсиса вне зависимости от почечной функции. Эта точка зрения, возможно, основана на клинической очевидности эффективности гемофильтрации в подобных случаях, хотя, опять же, никто этого пока не доказал.

Эффективность гемофильтрации при сепсисе

Хотя нет сомнений, что гемофильтрация может быть полезной при сепсисе, неясным остается механизм ее благоприятного воздействия. Ответ на этот вопрос может помочь определить, каким пациентам с сепсисом показана гемофильтрация и в каком виде ее лучше применять.

В многочисленных клинических исследованиях изучалось влияние гемофильтрации на смертность [28] и восстановление почечной функции [5] при сепсисе и полиорганной недостаточности. Эти наблюдения позволили предположить, что положительный эффект гемофильтрации зависит от объема ультрафильтрата и, следовательно, от количества удаленных медиаторов.

Многочисленные эксперименты на животных, которых лечили с применением гемофильтрации после индуцирования сепсиса (см. табл.), показали, что гемофильтрация с большим объемом замещения способна поддерживать сократимость миокарда и респираторную функцию [33-37]. Эти исследования показали также, что при гемофильтрации удаляются из плазмы определенные "вещества". В некоторых исследованиях было показано, что обратное введение фильтрата восстанавливает ситуацию, отмечавшуюся до лечения. К сожалению, вещества, ответственные за данные явления, не идентифицированы, и этот вопрос требует дальнейших исследований.
Таблица

Удаление септических медиаторов при гемофильтрации

После появления возможности измерения плазменных концентраций большинства цитокинов и медиаторов воспаления в многочисленных исследованиях изучено выведение этих веществ при гемофильтрации у пациентов с тяжелым сепсисом. Bellomo и соавт. показали наличие значительных количеств фактора некроза опухоли (ФНО) и интерлейкина-lв в ультрафильтрате, полученном у септических больных без существенного изменения плазменных концентраций [38]. Тем не менее клиническое значение такого выведения медиаторов не показано, а значимость удаления, в сравнении с большими количествами ФНО, активного на тканевом уровне при сепсисе, остается неясной. Точно так же многочисленные экспериментальные и клинические исследования подтвердили удаление различных медиаторов воспаления пригемофильтрации в различных клинических состояниях: ФНО [15,24,39], интерлейкина-1(3 [15,24,38,39], интерлейкина-6 [15,24], фактора активации тромбоцитов [40], активированных фракций комплемента [15,20]. В литературе имеются многочисленные противоречия относительно того, какие медиаторы могут выводиться и какие - нет, в зависимости от их молекулярной массы, структуры, тканевого и клеточного связывания. Если рассматривать молекулярную массу, тромбоксан А2, лейкотриены, простагландины, гистамин и тромбоцитарный фактор (молекулярная масса менее 1000 Д) должны легче удаляться. Комплемент СЗа (10 000 Д), С5а (11 200 Д), интерлейкин-1(3 (16 800 Д) и даже интерлейкин-6 (22 000 Д) могут выводиться в отсутствие значимого взаимодействия с мембраной гемофильтра. Случай с ФНО - особенный, так как биологически активная форма этого цитокина трехмерна (М.М. - 52 000 Д) и потому не может проникать через мембрану.

Тем не менее полезно знать, имеется ли разница между выведением мономерной и трехмерной форм. Выведение интерлейкина-8 (10 000 Д) невелико, несмотря на низкую молекулярную массу, возможно, из-за его связывания с эритроцитами [41]. Наконец, необходимо помнить, что конвективный транспорт подобных веществ, возможно, вариабелен вследствие их взаимодействия с белками и клетками крови.

Другой интересной особенностью техники гемофильтрации является ее способность выводить и связывать эндотоксин. Это может быть особенно полезно, если принять во внимание, что эндотоксин запускает и ускоряет активацию и высвобождение большинства медиаторов воспаления. Перенос эндотоксина в кровь пациента возможен при интермиттирующем диализе в случае бактериального загрязнения диализата [42,43]. В нескольких исследованиях изучалось выведение эндотоксина при гемофильтрации [44,45]. Некоторые свежие данные позволяют предположить, что выведение эндотоксина в ходе гемофильтрации может происходить как за счет конвекции, так и за счет адсорбции и что последний механизм быстро приводит к насыщению. В будущем, если подобные свойства мембран гемофильтров будут подтверждены, могут быть разработаны специальные устройства, напоминающие картриджи с активированным углем, с целью увеличения связывающей способности по отношению к эндотоксину.

Зависимость клинического эффекта от удаления медиаторов воспаления при гемофильтрации

Несмотря на заслуживающую критики методологию, во многих ретроспективных исследованиях, приведенных в обзоре Schetz с соавт. [25], утверждается, что удаление медиаторов при гемофильтрации определяет благотворный клинический эффект этой методики. Наиболее часто встречаются следующие аргументы:

  1. медиаторы воспаления вредны для пациента;
  2. гемофильтрация эффективна в случаях острого сепсиса;
  3. при гемофильтрации из плазмы выводятся медиаторы воспаления, следовательно:
  4. гемофильтрация благотворна, поскольку удаляет медиаторы воспаления.

Первые три утверждения обычно верны, но четвертое не доказано. Не существует данных, которые свидетельствовали бы, что благотворное воздействие гемофильтрации связано с выведением каких-либо конкретных веществ. Говоря о вредоносных медиаторах, необходимо рассмотреть несколько важных аспектов.

Некоторые факторы воспаления объявлены вредными на основе результатов исследований с их введением или соотношением уровня в плазме тяжестью клинического состояния (18,47). Это вовсе не означает, что их удаление может быть полезным. Такой терапевтический подход рассматривает лишь один из возможных механизмов действия гемофильтрации. Эта гипотеза подтверждается и отсутствием удовлетворительных результатов последних клинических исследований эффективности специфического удаления цитокмнов с использованием моноклональных антител (48,49).

Более того, до настоящего времени нет уверенности, что все "вредные" компоненты, вовлеченные в процесс при сепсисе, уже известны. Эффективность гемофильтрации может определяться выведением определенных неизвестных факторов.

Наконец, наши представления об удалении медиаторов воспаления при гемофильтрации несколько однобоки: исследуется выведение только тех компонентов, которые считаются вредными, в то время как удаление "благоприятных компонентов" не изучается. Например, при гемофильтрации с большим объемом замещения доказано выведение интерлейкина-10, известного как агент, способный ограничивать действие ФНО при септическом шоке [16].

Гемофильтрация при отравлениях

Нерезонно ограничивать наш интерес к гемофильтрации только ее способностью выводить воду и цитокины. Для лечения отравлений лекарственными препаратами гемофильтрация используется не так часто. Это может быть обусловлено преимущественным использованием в подобных случаях гемодиализа, особенно если рассматривать проблему скорости выведения вещества. Тем не менее в двух ситуациях конвективные процедуры могут быть предпочтительны.

Первая - острое отравление с высокой концентрацией препарата, что приводит к насыщению всех мест связывания препарата и повышению его свободной фракции в плазме [53]. В этом случае свободная фракция легче выводится при постоянной гемофильтрации [51,54]. Вторая ситуация - когда молекулярная масса токсического агента слишком велика для эффективного удаления диффузионными методами, как, например, в случае с миоглобином (ММ=17 000) [55]. Постоянные методики могут также быть предпочтительнее диализа в некоторых редких случаях, например, при отравлении прокаинамидом [56] или когда гемодинамический статус пациента не позволяет эффективно проводить диализ. В последнем случае особый интерес представляет возможность при гемофильтрации корригировать лактоацидоз, наблюдаемый при шоке [57]. Следует отметить также, что молочная кислота в высоких концентрациях неблагоприятно влияет на работу сердца [58]. Постоянные методы заместительной почечной терапии позволяют более полно контролировать плазменную концентрацию лактата [57]. Хотя известно, что интермиттирующий диализ эффективен при лечении отравлений литием, современные данные свидетельствуют, что гемофильтрация позволяет в этих случаях избежать синдрома отдачи, часто наблюдаемого после диализа и обусловленного неполным внутриклеточным связыванием [59].

Заключение

Помимо некоторых специфических случаев, связанных с острой объемной перегрузкой, на сегодняшний день не имеется результатов контролируемых исследований, свидетельствующих в пользу предпочтительности использования постоянной гемофильтрации у пациентов без почечной недостаточности. Некоторые данные позволяют предположить, что эта методика может быть благотворной при сепсисе или полиорганной недостаточности, однако в этих случаях мы не можем отдифференцировать эффект гемофильтрации в плане лечения острой почечной недостаточности от других возможных механизмов ее воздействия.

Исследования, которые могли бы пролить свет на эту проблему, затруднительны по этическим причинам, поэтому первым шагом могло бы стать изучение механизмов действия гемофильтрации в подобных ситуациях или ее действия у пациентов с нормальной функцией почек и высоким риском развития ОПН.

Возможными недостатками этой методики являются потеря тепла в контуре экстракорпоральной циркуляции, потеря питательных веществ, постоянная потребность в антикоагулянтах и сосудистом доступе. Кроме того, использование метода со столь массивным балансом жидкости создает опасность гиповолемии, повреждающей остаточную функцию почек и неблагоприятной для сердечно-сосудистой системы.

Литература
1. Canaud В, Christol JP, Klouche К, Beraud JJ, Perriere M, Grolleau R, Mion C. Slow continuous ultrafiltration: A means of unmasking myocardial functional reserve in end cardiac disease, (pp 79-83). In : 3i lind international conference on continuous hemofiltration. Sieberth Й G, Mann H, Stummvoll H K, Karger, Basel. 1990.
2. Henrich WL, Woodard TO, Blachley JD. Role of osmolality in blood pressure stability after dialysis and uitrafiltration. Kidney Izit, 18 : 480-488. 1980.
3. Davenport A, Will EJ, Davison AM. Early changes in intracranial pressure during baemofiltration treatment in patients with grade 4 hepatic encaphalopathy and acute oliguric renal failure. Nephrol Dial Transplant, 5 : 192-198, 1990.
4. Bagshaw ON, Anaes FR, Hutchinson A. Continuous arteriovenous haemofiltration and respiratory function in multiple organ systems failure. Intensive Care Med. 18 : 334-8, 1992.
5. Journois D, Chanu D, Safran D. Pump-driven haemofiltration. Lancet, 337 : 985, 1991.
6. Katz AM. Cardiomyopathy of overload: A major determinant of prognosis in congestive heart failure. N Bngri J Med 322, 1 : 100-110,,. 1990.
7. Francis GS, Goldsmith SR, Levine ТВ, Olivari MT, Cohn JN. The neurohumoral axis incongestive heart failure. Annals Znte.ro Med, 10 : 370-377, 1984.


Didier Journals, Eric Playe
Париж, Франция